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Annales  -  Avril 2019

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4 avril 2019

 

Levothyrox

Merck Serono

bioéquivalence

effets indésirables

FDA

 

Levothyrox® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients?

In France, more than 2.5 million patients are receiving treatment with levothyroxine [1] and most are administered the product Levothyrox®. In March 2017, Merck Serono, the French subsidiary of the German pharmaceutical company, Merck KGaA, launched a new formulation of Levothyrox®. It is anticipated that this new formulation will soon be marketed in 21 European Union (EU) countries [2]. Despite the fact that both formulations were shown to be bioequivalent, several thousand patients reported adverse drug reactions (ADRs), following this replacement [3]. In this opinion paper, we report that more than 50% of healthy volunteers, enrolled into a study which demonstrated average bioequivalence (ABE), were actually outside the a priori bioequivalence range. We therefore question the ability of an ABE trial to guarantee the switchability, within a patient, of the new and old levothyroxine formulations.

En France, plus de 2,5 millions de patients reçoivent un traitement par lévothyroxine [1] et la plupart se voient administrer le produit Levothyrox®. En mars 2017, Merck Serono, la filiale française de la société pharmaceutique allemande Merck KGaA, a lancé une nouvelle formulation du Levothyrox®. Il est prévu que cette nouvelle formulation soit bientôt commercialisée dans 21 pays de l'Union européenne (UE) [2]. Bien que la bioéquivalence des deux formulations ait été démontrée, plusieurs milliers de patients ont signalé des effets indésirables suite à ce remplacement [3]. Dans cet article d'opinion, nous rapportons que plus de 50 % des volontaires sains, inscrits dans une étude qui a démontré la bioéquivalence moyenne (BEA), étaient en fait en dehors de l'intervalle de bioéquivalence a priori. Nous remettons donc en question la capacité d'un essai d'EBA à garantir la transférabilité, chez un patient, de la nouvelle et de l'ancienne formule de lévothyroxine.

...

In conclusion, a statistical analysis conducted in the conceptual framework of IBE would have enabled: (1) documentation of possible higher intra-individual variability for the new compared with the old formulation and, hence, possible reconsideration of the development of this new formulation; indeed, a fine individual subject calibration, due to day-to-day erratic variability in bioavailability, would be very difficult to establish, thus rendering less informative the ability of a snapshot sample to estimate the actual thyroid-stimulating hormone level; (2) consideration of a possible subject-by-formulation interaction, thus allowing both regulatory authorities and prescribing clinicians to be better placed to manage and systematically supervise all patients during transition from the old to the new formulation; and (3) thereby to anticipate a possible new titration for patients on whom the new formulation has been imposed. Average bioequivalence as the regulatory recommended BE approach notwithstanding, a requirement to explore a possible subject-by-formulation interaction to ensure switchability between products is justified, especially when millions of patients are involved. Such was the case for Concerta® (methylphenidate) and associated generic products; a subject-by-formulation analysis for each pharmacokinetic metric was recommended by the FDA in addition to the establishment of ABE [31]. Such analysis is warranted on the grounds of optimal risk management both for the millions of existing patients and for future EU patients undergoing thyroid-deficiency treatment with a drug, for which replacement of an old with a new formulation has been known for many years to be problematic internationally [32].

En conclusion, une analyse statistique menée dans le cadre conceptuel de l'IBE aurait permis : (1) de documenter une éventuelle variabilité intra-individuelle plus élevée pour la nouvelle formulation par rapport à l'ancienne et, par conséquent, de reconsidérer éventuellement le développement de cette nouvelle formulation ; en effet, un calibrage individuel fin du sujet, en raison de la variabilité erratique quotidienne de la biodisponibilité, serait très difficile à établir, rendant ainsi moins informative la capacité d'un échantillon instantané à estimer le niveau réel de l'hormone thyréostimulante ; (2) la prise en compte d'une éventuelle interaction sujet/formulation, permettant ainsi aux autorités réglementaires et aux cliniciens prescripteurs d'être mieux placés pour gérer et superviser systématiquement tous les patients pendant la transition de l'ancienne à la nouvelle formulation ; et (3) d'anticiper ainsi une éventuelle nouvelle titration pour les patients auxquels la nouvelle formulation a été imposée. Malgré la bioéquivalence moyenne comme approche BE recommandée par les autorités réglementaires, l'obligation d'explorer une éventuelle interaction sujet/formulation pour assurer la commutabilité entre les produits est justifiée, surtout lorsque des millions de patients sont concernés. C'était le cas pour Concerta® (méthylphénidate) et les produits génériques associés ; une analyse sujet par sujet pour chaque métrique pharmacocinétique a été recommandée par la FDA en plus de l'établissement de l'EBA [31]. Une telle analyse est justifiée pour des raisons de gestion optimale des risques, tant pour les millions de patients actuels que pour les futurs patients de l'UE qui suivent un traitement contre la déficience thyroïdienne avec un médicament pour lequel le remplacement d'une ancienne formulation par une nouvelle est connu depuis de nombreuses années pour être problématique au niveau international [32].

Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)

https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-019-00747-3

 

Tout en anglais mais DeepL fera de très bonnes traductions, bien meilleures que celles de Google !

Les plaignants avaient raison !

sur mon blog : https://www.jjmphoto.fr/Blog.sF/b20070a/Levothyrox_une_histoire_a_dormir_debout_

 

 

 

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